Antibioticos y Borrelia.

El tratamiento con antibióticos con éxito es posible sólo si el individuo tiene un sistema inmune eficaz en lo que respecta al tratamiento con antibióticos, pero también surgen problemas con Borrelia debido a la resistencia natural o adquirida. El agente causal de la borreliosis de Lyme puede evadir el sistema inmune por lo que se conoce como "mecanismos de escape".
En la etapa inicial, las primeras 4 semanas después del inicio de la infección, una tasa de fallo del 10% es  esperable con el tratamiento con antibióticos. En las formas crónicas, es significativamente mayor en hasta un 50%. Incluso en los estudios  que se refiere al área del problema de la borreliosis de Lyme crónica y los límites de su susceptibilidad al tratamiento.  En todos estos estudios, la duración del tratamiento fue limitada en general a un máximo de cuatro semanas. Considerables tasas de fracaso terapéutico se produjeron  en estas condiciones, incluso con cursos repetidos de tratamiento.  La duración del tratamiento es de importancia decisiva para el éxito del tratamiento antibiótico.
En la actualidad hay pocos estudios disponibles que proporcionan pruebas de los efectos positivos y la seguridad a largo plazo de la terapia con antibióticos.

El limitado efecto del tratamiento con antibióticos está documentado en numerosos estudios. Los patógenos fueron cultivados, incluso después de la terapia supuestamente muy efectiva con antibióticos Por ejemplo, Borrelia fué aislada de la piel después de múltiples  ciclos de tratamiento con antibióticos (ceftriaxona, doxiciclina, cefotaxima). También hay una discrepancia entre la sensibilidad a los antibióticos de Borrelia in vitro frente a in vivo. 

Además, hay factores adicionales involucrados en vivo por los que que  Borrelia evade el sistema inmune específicamente bajo la influencia de diversos antibióticos.
Hipotéticamente, la persistencia de Borrelia se atribuye a su residencia dentro de la célula y por el desarrollo de formas permanentes biológicamente menos activos (sphaeroplasts, enquistamiento), entre otras cosas. Además, también Borrelia desarrolla  biopelículas con el efecto de resistir (desechando los anticuerpos de la superficie de la bacteria). (83/85/86) Otros mecanismos, también, diversificación, cambiar antígenos proteicos situados en la membrana, la pérdida de los plásmidos y los procesos para inactivar el complemento,  promover el "mecanismo de escape", la capacidad del patógeno para evadir el sistema inmune La capacidad para disminuir proteínas (proteína formadora de poros) también puede disminuir el efecto antibiótico.

Hay cuatro estudios aleatorios relacionados con el tratamiento de la enfermedad de Lyme crónica  en los  que se comparan diferentes antibióticos cuando se utiliza en el tratamiento de la encefalopatía. Se ha demostrado en estos estudios que las cefalosporinas fueron mejores que  la penicilina. Doxiciclina en su dosis habitual dio como resultado niveles séricos relativamente bajos y en las concentraciones de tejido, mientras que las concentraciones en el caso de las cefalosporinas fueron marcadamente superiores,  con respecto a la concentración mínima inhibitoria (MIC) los valores con las cefalosporinas son por lo menos diez veces mayores que con doxiciclina

Un amplio espectro terapéutico y una concentración  alta de antibiótico es necesario para   las estructuras de la piel, cápsulas articulares, fascias, tendones, porque Borrelia tiene una afinidad especial a este tipo de tejido.
De los antibióticos disponibles, tetraciclinas, macrólidos y betalactámicos han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la borreliosis de Lyme. La eficacia de otros antibióticos, especialmente a los carbapenems, telitromicina y tigeciclina, se basa en estudios in vitro. No hay estudios clínicos a excepción de imipenem, que se le dio una evaluación clínica favorable .
El tratamiento de la enfermedad de Lyme puede llevarse a cabo ya sea como una monoterapia  o como una terapia combinada .
La eficacia de un tratamiento antibiótico combinado no está científicamente acreditado hasta la fecha, esta forma de tratamiento se basa en los hallazgos microbiológicos y en los datos empíricos que hasta ahora no han sido sistemáticamente investigados.

Co-infecciones

 

Otras infecciones pueden estar presentes simultáneamente con la borreliosis de Lyme lo que puede empeorar la condición del paciente de forma sinérgica. Infecciones de acompañamiento que se conocen como co-infecciones.
Las Co-infecciones pueden ser transmitidas por las garrapatas, o por otras vías de infección . Al modular el sistema inmune, las co-infecciones pueden agravar la severidad de los estados de enfermedad y son considerados como una razón importante para la resistencia al antibiótico .
Aunque el ADN de Bartonella se ha encontrado en las garrapatas,  existe un desacuerdo sobre si esto conduce a la transmisión de la bartonelosis posterior. Por otro lado, otros autores  describen casos de transmisión de bartonella por garrapatas y otros artrópodos. En los pacientes con enfermedades del sistema nervioso central, Bartonella henselae se ha detectado en el líquido cefalorraquídeo, incluso sin la enfermedad por arañazo de gato que le precede.  Por otra parte, Bartonella henselae, como Borrelia burgdorferi, es capaz de provocar una enfermedad multiorgánica.

Co-infections transmitted by ticks
Enfermedad	Agente causal	Tratamiento
HGA (Human granulocytic ana-plasmosis, formerly HGE = Human granulocytic ehr-lichosis)	Anaplasma phagocytophi-lum	Doxycycline (also in children >8 years) Alternatives: rifampicin, levo-floxacin (not yet unequivocally documented clinically)
Rickettsiosis	Rickettsia helvetica	Doxycycline
Mediterranean spotted fever	Rickettsia conorii	Doxycycline
Q fever	Coxiella burnetii (Transmission by the marsh tick Dermacentor reticula-tus [a European hard tick], but mostly by inhalation or orally)	Doxycycline, macrolides, fluoroquinolones
Babesiosis	Babesia bovis (Switzerland) Babesia microti (Poland)	Atovaquone + azithromycin, quinidine + clindamycin
Bartonellosis	Bartonellae	Azithromycin, trimethoprim-sulfomethoxazole, ciproflox-acin, doxycycline, rifampicin

 

 

 

Co-infections not transmitted by ticks
Disease	Causative agent	Treatment
mycoplasma infec-tion	Species of the genera mycoplas-mas and ureaplasma	Doxycycline, minocycline, azithro-mycin, clarithromycin, rifampicin (rifampicin always in combination!)
Chlamydia infec-tion	Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis	Doxycycline, minocycline, azithro-mycin, clarithromycin, cotrimox-azole, rifampicin
Yersiniosis	Yersinia enterocolitica (Y. pseudotuberculosis (USA))	Lactulose; antibiotics only by intri-cacies: Doxycycline, cotrimoxazole

La base científica para el tratamiento con antibióticos es todavía insuficiente en el momento presente, con la excepción de las etapas tempranas localizadas (EM). Las carencias  científico-clínicas se reflejan en las guías terapéuticas, que son muy limitadas en la confiabilidad de sus recomendaciones y en su base de datos en la literatura internacional,  y no cumple con los requisitos de la los aspectos médicos y de políticas de salud.

Susceptibilidad de Mycoplasma hominis y Ureaplasma

INTRODUCCIÓN
El primer reporte del aislamiento de Mycoplasma directamente de un humano y asociado a una condición patológica ocurrió en 1937. Dienes y Edsall (1935)1 aislaron un microorganismo, probablemente el ahora conocido como Mycoplasma hominis, de un absceso de glándula de Bartholini. El término Mycoplasma (del griego: mykes= hongo y plasma= formado) fue usado hasta 1950.
Los organismos de este género pertenecen a la clase Mollicutes han sido detectados en humanos, animales vertebrados, artrópodos y plantas. Los Mycoplasmas representan los organismos autorreplicativos más pequeños en términos de dimensiones celulares y tamaño del genoma. Su pequeño genoma y sus limitadas habilidades biosintéticas son responsables de muchas de sus características biológicas y sus complejos requerimientos para su crecimiento en medios de cultivo in vitro.2
La carencia de una pared celular rígida en todos los miembros de la clase Mollicutes les impide ser teñidos por Gram, les confiere pleomorfismo a sus células y las hace muy susceptibles a deshidratación; esto último los limita a una existencia parásita en asociación con células eucariotas de sus huéspedes. La ausencia de pared celular, blanco de
agentes antibacterianos como la penicilina y cefalosporinas, le confiere a los Mycoplasmas una resistencia intrínseca a algunas familias de antibióticos.3
Los Mollicutes frecuentemente aislados del tracto genital y potencialmente patógenos son M. hominis, U. urealyticum y M. genitalium. Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum son los aislados con más frecuencia. Estas dos especies pueden estar presentes como flora comensal en 40% de la población humana asintomática. Bajo ciertas circunstancias, estos microorganismos se multiplican excesivamente y se han aislado con frecuencia de pacientes con cervicitis, enfermedad inflamatoria pélvica, vaginosis, prostatitis, epididimitis, pielonefritis, cálculos renales, infertilidad; así también en patologías obstétricas como nacimientos prematuros, rotura prematura de las membranas, abortos, corio-amniotitis, fiebre postparto e infecciones neonatales.4-7
El metabolismo de arginina por M. hominis y la actividad de ureasa en Ureaplasmas se han sugerido como factores potenciales de virulencia. Schimke y Barile (1963)8 propusieron que Mh genera ATP por la hidrólisis de arginina dando como productos finales CO2 y NH3. La liberación de amonio en grandes cantidades puede ocasionar depleción de arginina in vitro lo cual resuelta en un efecto citotóxico. Sin embargo, la evidencia directa de que la depleción de arginina por Mh causa efectos tóxicos in vivo aún es incierta. La liberación de NH3 que ocurre por Ureaplasma spp a través de la hidrólisis de urea es mediada por una ureasa muy potente.
La hidrólisis de urea es el medio predominante por el cual estos microorganismos generan atp. La liberación de amonio en el tracto urinario puede causar un incremento en el pH urinario y la precipitación de fosfatos amónico y magnésico, también conocida como estruvitas, que da lugar a la producción de cálculos renales.7, 9
Los Mycoplasmas y Ureaplasmas son generalmente susceptibles a tetraciclinas y quinolonas10-12; sin embargo, aislamientos clínicos de dichos microorganismos han mostrado ciertos niveles de resistencia, debido a la presencia del determinante de resistencia transponible tet (M).13-15
El incremento en la resistencia Mh y Uu a los agentes antimicrobianos actuales ha creado la necesidad de buscar e identificar nuevos agentes antimicrobianos
que permitan combatir a estos microorganismos y por consiguiente las enfermedades que ocasionan.
Se ha reportado previamente el comportamiento de la susceptibilidad y resistencia a antibióticos de los Mycoplasmas aislados de muestras genitales en otros países y recientemente en México (Ciudad de México),16 siendo considerado el Ureaplasma urealyticum como el agente causal más frecuente de uretritis no gonoccócica en el tracto masculino, sólo después de Chlamydia trachomatis.17 La intención en este trabajo es abordar esta problemática en la ciudad de Villahermosa, Tab., con la finalidad de establecer antecedentes que permitan elucidar el comportamiento de los Mycoplasmas en esta ciudad, así como identificar los agentes antimicrobianos más eficaces, ya que surge la pregunta: ¿qué se sabe respecto a la resistencia a antibióticos de los Mycoplasmas genitales?

OBJETIVO
Conocer la susceptibilidad de Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum ante diferentes antibióticos de aislamientos clínicos obtenidos en un laboratorio de Villahermosa, Tab. México.

MATERIALES Y MÉTODOS
Muestras. Se evaluaron 156 muestras clínicas positivas a Mycoplasma hominis y/o Ureaplasma urealyticum de exudado cérvico-vaginal y uretral recibidas en Laboratorios Diagnóstica ubicado en la ciudad de Villahermosa Tab., procedentes de pacientes de esta localidad o municipios aledaños, en el periodo comprendido de junio del 2005 a junio del 2006.

Reactivos. Se realizó el análisis de las muestras a través de un kit comercial que permite la identificación y el antibiograma para Mycoplasmas genitales (MycoView®, IVAGEN). Este método utiliza, para el Ureaplasma urealyticum el medio convencional de Shepard a un pH de 6.0 y se apoya en las propiedades metabólicas de la hidrólisis de urea y resistencia a lincomicina y para Mycoplasma hominis; es un medio líquido a un pH de 7.2 y se basa en la capacidad de este microorganismo de metabolizar arginina y su resistencia a la eritromicina. El crecimiento de ambas especies se identificó a una concentración de 104 Unidades Formadoras de Color (CCU/ml) por cambio de color del indicador rojo de fenol, debido a un incremento del pH, de amarillo-naranja a rojo o rosa, en un periodo de 18 horas.
Los antibióticos y concentraciones que se evaluaron son: roxitromicina (4 µg/ml), azitromicina (4 µg/ml), josamicina (4 µg/ml), minociclina (4 µg/ml), doxiciclina (8 µg/ml), ofloxacina (4 µg/ml), norfloxacina (2 µg/ml).

Análisis estadístico. Se realizó un estudio retrospectivo, transversal y observacional de muestras con crecimiento positivo a Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis u ambos, de los resultados obtenidos en la base de datos Lab2000, del periodo de tiempo mencionado.

RESULTADOS
De un total de 156 muestras positivas, 9% (n=14) resultó positivo sólo para Mycoplasma hominis, 53% (n=83) sólo para Ureaplasma urealyticum y 38% (n=59) positivo
para ambos.
Mycoplasma hominis obtuvo la mayor resistencia a josamicina y roxitromicina con 28.57% para cada uno, siguiendo azitromicina, con 21.43%; mientras que los antimicrobianos más susceptibles fueron doxiciclina y minociclina, con porcentajes de resistencia de 0 y 7.14, respectivamente; y las fluoroquinolonas ofloxacina y norfloxacina, con 14.29%, cada una.

Para Ureaplasma urealyticum se obtuvo la mayor resistencia también para josamicina, con 27.7%, seguido de las fluoroquinolonas, con 25.3% para norfloxacina, y 19.28% para ofloxacina. Para roxitromicina se encontró 24.1%. Los antibióticos en los que se observó mayor susceptibilidad para este microorganismo fueron: azitromicina, minociclina y doxiciclina con porcentajes de resistencia de 7.23, 10.84 y 12.05, respectivamente.

Los aislamientos mixtos (Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum) mostraron en general mayor resistencia a todos los antibióticos, con valores de: 86.44% para roxitromicina, 67.80% para norfloxacina y josamicina, 62.71% para azitromicina y 57.63% para ofloxacina. La mayor susceptibilidad se encontró a doxiciclina y minociclina, con porcentajes de resistencia de 28.81 y 30.51, respectivamente.

DISCUSIÓN
La infección por Mycoplasmas genitales representa un problema de salud en México se ha reportado una prevalencia de estos microorganismos de 3.9%, 15.8%, 20.1% y 31%.16, 18-20
La variabilidad observada para la prevalencia de estos microorganismos también se puede observar en los trabajos reportados en otros países donde la prevalencia es de 44.75% en China21 y de 54.9% en Turquía.22 Se considera que M. hominis tiene una prevalencia de 20-50% y U. urealyticum de 40-80%.16, 23
En nuestro trabajo se observó una prevalencia de 9% para Mh, de 53% para Uu y 38% de aislamientos mixtos. Esto concuerda con lo reportado por otros autores, donde la prevalencia de Uu está por encima de Mh y también de los aislamientos mixtos.16, 18, 22, 24 No así con lo reportado por Ramírez,18 donde la mayor prevalencia observada es referida a Mh.
Al analizar la resistencia a los antibióticos probados, se observó que Mycoplasma hominis fue más resistente a roxitromicina y a josamicina, similar a lo reportado por Bebear, en Francia;17 Karabay, en Turquía,22 y Facundo, en México,16 y totalmente sensible a Doxiciclina, observándose nula resistencia ante este antibiótico. Esto último concuerda con lo reportado por Zuo, y Huang, en China; Krausse and Ullman, en Alemania y Karabay, en Turquía.21, 22, 25, 26 Se puede considerar a la doxiciclina como un excelente tratamiento empírico, por lo pronto con esta población para este patógeno.

La resistencia de Ureaplasma urealyticum a los antibióticos probados fue encabezada por josamicina y precedida por norfloxacina, presentando esta última un porcentaje de resistencia de 25.30%. Este valor está por encima de lo reportado por otros autores donde la resistencia a este antibiótico está alrededor de 5.9-7.4%16, 22 Los antibióticos en los que se presentó mayor susceptibilidad fueron azitromicina y doxiciclina. La sensibilidad a la doxiciclina está de acuerdo con otros autores, pero no así la de la azitromicina, donde los niveles de sensibilidad a estos antibióticos resultaron menores.16, 22
La resistencia observada por los aislamientos mixtos fue a roxitromicina, josamicina y norfloxacina, en ese orden decreciente. Esto concuerda con lo reportado por Karabay, con Zuo y con Facundo,16, 21, 22 quienes reportan que los aislamientos mixtos presentan resistencia a casi todos los antibióticos probados. La mayor sensibilidad en estos aislamientos clínicos fueron para la doxiciclina y la minociclina similar a lo observado por Zuo, sólo para la doxiciclina.21
En la revisión de las 156 muestras clínicas se encontró que sólo 2.56% presentó resistencia a todos los antibióticos, lo cual quedó por debajo de Facundo y colaboradores encontraron 7.2%.16

CONCLUSIONES
La mayor sensibilidad se encontró para la doxiciclina y la minociclina, cuando se trata de aislamientos puros a Mycoplasma hominis, y llegó a tener en este último inclusive 0% de resistencia.
Sin embargo, aunque la doxiciclina es un antibiótico de amplio uso en la población mexicana y es el tratamiento de elección para la uretritis y cervicitis no gonoccócica, de acuerdo con el centro de control y prevención de enfermedades de Estados Unidos (2002),27 Falk y colaboradores28 demostraron que este antibiótico no es suficiente para la erradicación de los Mycoplasmas genitales y que el tratamiento más efectivo es a base de azitromicina, lo cual concuerda con los resultados aquí obtenidos en los aislamientos a Ureaplasma urealyticum. Sin embargo, en nuestro estudio, la doxiciclina demostró ser de mayor susceptibilidad en aislamientos puros de Mycoplasma hominis.
La josamicina es la que presentó la resistencia más alta para los aislamientos solos de: Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum. No así en los cultivos mixtos en los que la roxitromicina fue la de resistencia mayor.
Es importante considerar la posibilidad de otros antibióticos como posibles candidatos contra estos microorganismos. De acuerdo con esto, Kenny y colaboradores encontraron que Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum son más susceptibles a nuevas glicilciclinas (GAR-936) y quinispristina-dalfopristina, respectivamente.

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Borreliosis de Lyme: acercamiento a una enfermedad infecciosa emergente

Revista Cubana de Higiene y Epidemiología

versión On-line ISSN 1561-3003

Rev Cubana Hig Epidemiol v.35 n.2 Ciudad de la Habana ene.-ago. 1997 

RESUMEN

Se realizó una revisión de la evidencia científica disponible sobre la borreliosis de Lyme teniendo en cuenta la importancia actual de esta enfermedad emergente debido a su amplia distribución en el mundo, sus graves secuelas para la salud humana, difícil prevención y control. Se abordaron diferentes aspectos de la enfermedad, se enfatizó en la epidemiología, aspectos clínicos, diagnóstico y otros, a la luz de los conocimientos más actuales sobre el tema. Se evidenció que aún no existe acuerdo sobre el diagnóstico y el tratamiento antibiótico que se debe utilizar, mientras que en relación con su prevención y control, la educación sanitaria y evitar las áreas infestadas resultan ser las medidas más recomendadas hasta tanto existan vacunas eficaces disponibles.

Descriptores DeCS: ENFERMEDAD DE LYME/epidemiología; ENFERMEDAD DE LYME/etiología; ENFERMEDAD DE LYME/diagnóstico; ENFERMEDAD DE LYME/prevención y control; ENFERMEDAD DE LYME/quimioterapia.

ANTECEDENTES

Las enfermedades infecciosas emergentes son aquéllas que con un origen infeccioso, han incrementado su incidencia en los humanos en las 2 décadas pasadas o amenazan con hacerlo en el futuro próximo. Disímiles factores de forma independiente o combinados pueden contribuir a la emergencia de una enfermedad: cambios genéticos en un organismo, resistencia y adaptación microbiana, variación en las condiciones ecológicas, eventos sociales, fallas en las acciones de salud pública y otros.

La borreliosis o enfermedad de Lyme como entidad nosológica infecciosa transmitida por vectores resulta aparentemente nueva, pues existen antecedentes que ya en 1910 el dermatólogo sueco A. Afzelius¹ y 12 años después 2 médicos franceses C. Garin y R. Bujadoux reportan una enfermedad rara que afectaba la piel y otros órganos, causaba parálisis y al parecer era provocada por picadas de garrapatas.²

Cincuenta y tres años más tarde, en 1975, se produce la reemergencia de esta enfermedad como consecuencia de una epidemia de artritis que afectó a 39 niños y 12 adultos en la cual, la cuarta parte de los enfermos presentaba una lesión cutánea característica en forma de "ojo de buey" precedente a la aparición de la artritis. Los casos estaban agrupados en el lado este del río Connecticut y aparecieron durante el verano en áreas cercanas a zonas muy boscosas de poblados de Nueva Inglaterra, Estado de Connecticut en Estados Unidos (Old Lyme, Lyme y East Haddam).³ Esta epidemia fue estudiada por el epidemiológo Allen Steere de la Universidad de Yale, que sospechó inicialmente se debía a una enfermedad desconocida, de origen probablemente viral y transmitida por un artrópodo no identificado. El hecho de que uno de los pacientes, que era ecologista, aportara una garrapata (Ixodes dammini) que lo había picado previamente a la enfermedad, asociado al hecho de que algunos de los pacientes mencionaron un inusual eritema que apareció semanas antes de comenzar los síntomas, y que era similar a uno reportado en Europa al parecer causado por la picada de garrapata, permitió suponer que éste podría ser el vector de la enfermedad denominada inicialmente artritis de Lyme y posteriormente enfermedad de Lyme, por la población donde aparecieron los primeros casos.³

Hubo que esperar aún 7 años después de la epidemia de Connecticut para que en 1982, el entomólogo William Burgdorfer al disecar el tubo digestivo de una garrapata Ixodes damnini, recolectada en una región de Estados Unidos (Shelter Island, New York), lo encontrara repleto de espiroquetas que sospechó podrían ser el agente causal de la enfermedad; posteriormente demostró que estos microorganismos provocaban una lesión característica en los conejos picados por garrapatas infectadas. Espiroquetas similares se aislaron de la sangre y líquido cefalorraquídeo de enfermos de Lyme.⁴

En 1983, R.C. Johnson demostró que este microorganismo era una nueva especie de espiroqueta del género Borrelia y propone el nombre de Borrelia burgdorferi en honor a su descubridor.⁵

EPIDEMIOLOGÍA

La verdadera incidencia y distribución en el mundo de esta enfermedad es aún desconocida debido, fundamentalmente, a sus características epizootiológicas y dificultades en el diagnóstico. La mayoría de los reportes provienen de los países desarrollados y algunos en vías de desarrollo. La borreliosis de Lyme se ha convertido en la enfermedad transmitida por artrópodos más frecuente en Estados Unidos y Europa.^6,7 En EE.UU. el número de casos se ha incrementado de 491 en 1982 a 13 083 en 1994.⁸ En Europa ha sido reportada en casi todos los países: España, Francia, Inglaterra, Alemania, Austria, Serbia, Croacia, Eslovenia, Suiza, Suecia, Dinamarca, Holanda, República Checa, Eslovaquia, Italia, Rusia y otros.⁶ En Asia existen reportes en China⁹ y Japón,¹⁰ también se ha encontrado en Australia,¹¹ norte de África¹² y Brasil.¹³ Las tasas de incidencia en algunos países europeos, Japón y Estados Unidos fluctuaron entre 0,6 y 300 x 100 000 habitantes.⁸

Desde el punto de vista de su manifestación en grupos humanos, han ocurrido epidemias, aunque en la actualidad mantiene una endemia en los países que la vigilan y reportan, con una estacionalidad característica que comenzando en primavera, tiene picos en verano y otoño para finalizar en este último.^7,14

B. burgdorferi es transmitida de los animales al ser humano por garrapatas pertenecientes primariamente el complejo Ixodes (del griego ixos=pegarse, por lo tenazmente que se fijan a su huésped). La transmisión ocurre durante la alimentación, bien sea por salivación, regurgitación o ambos procesos.

Se ha reportado también la transmisión transplacentaria madre-feto en madres infectadas durante el primer trimestre del embarazo.¹⁵ Existen reportes de la posibilidad de transmisión a través de la sangre o sus productos, pues los procedimientos habituales de selección de donantes no son efectivos al 100 %.¹⁶

Por último, se plantea la posibilidad, de acuerdo con recientes hallazgos, de la transmisión oral en animales de laboratorio, por lo que al ingerir partes crudas o poco cocinadas de animales infectados se pudiera producir la transmisión.¹⁷

La borreliosis de Lyme es causada por una espiroqueta, Borrelia burgdorferi, identificada en 1982 y clasificada en el orden Spirochaetales. Su estructura cromosomal es lineal. Entre las distintas cepas las diferencias conciernen esencialmente a proteínas de la membrana externa de las cuales están identificadas la A, B, C, E y F.¹⁸ Este organismo en su interacción con los distintos huéspedes debe adaptarse a disímiles y variados ambientes en su ciclo de vida, por lo que su capacidad de resistencia es alta, puede permanecer viable en los tejidos hasta 10 años. Recientemente se han demostrado diferencias antigénicas entre las cepas de borrelias americanas y europeas por lo que se propone el reconocimiento de nuevas especies: Borrelia garinii y Borrelia afzelii.¹⁹

Dos especies de Ixodes eurasiáticos (Ixodes ricinus e Ixodes persulcatus) y 3 norteamericanas (Ixodes dammini, Ixodes scapularis e Ixodes pacificus) son vectores de Borrelia burgdorferi al humano. Todas se alimentan de 3 animales diferentes durante su vida (2 a 7 años) y cada especie puede parasitar a un gran número de animales: el I. ricinus es capaz de alimentarse de 300 diferentes clases de mamíferos, pájaros y reptiles. Los roedores del género Peromyscus y Apodemus son importantes reservorios en Norteamérica y Europa. Los pájaros pueden constituir medios naturales de distribución de garrapatas infectadas a largas distancias durante sus vuelos migratorios. Las ninfas y los adultos son el estadio en que hay una mayor proporción de elementos infectantes.²⁰

El principal y más importante factor de riesgo para esta enfermedad es la permanencia por cualquier razón en zonas boscosas,^14,21 lo que ha motivado que algunos países declaren la enfermedad de Lyme una enfermedad profesional en actividades tales como las realizadas por leñadores y guardabosques,¹⁹ y en la agricultura y la ganadería.^21,22

PATOGENIA

Algunas características de B.burgdorferi tienen una función crucial en la patogenia de la enfermedad de Lyme, que resulta ser un complejo proceso resultante de inflamación, liberación de citotocinas, diseminación y adherencia del microorganismo a los diferentes tejidos.

B. burgdorferi estimula a diversas citocinas inflamatorias (interleukina 1 y 6) y al factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa) que pudieran desempeñar alguna función en la reacción inflamatoria que acompaña a la enfermedad.²³ La diseminación del microorganismo se facilita por la alta permeabilidad de los vasos sanguíneos y la activa penetración de la bacteria a través de las membranas endoteliales. La invasión de los diferentes tipos de tejidos se produce como resultado de la adherencia del germen a distintos tipos de células (fibroblastos y células endoteliales)²⁴ y estructuras ampliamente distribuidas en el huésped humano. La respuesta inmunitaria, normalmente protectora, no resulta eficaz para erradicar los microorganismos y puede contribuir a la enfermedad al desarrollar un proceso autorreactivo. Esta reacción está basada en la reactividad cruzada antigénica entre epitopes comunes al agente y al huésped, especialmente localizados en las llamadas "proteínas de estrés o choque térmico"²⁵ de las cuales en B. burgdorferi se han detectado de 5 a 7. Estas proteínas protegen a la bacteria del daño producido por componentes bactericidas (calor, radicales oxígeno reactivos y otros). Una de ellas, la GroEl se cree presente en todas las células vivientes y son las responsables de la respuesta al estrés, tiene una importante función en la supervivencia de la espiroqueta en el huésped durante la transición del vector (con baja temperatura corporal) a los animales de sangre caliente.²⁶

El éxito de la invasión de un organismo patógeno depende en gran medida de varios factores citoplasmáticos, asociados a la superficie del germen y secretados. Las dificultades técnicas de manipulación de las espiroquetas hacen difícil el reconocimiento de los factores específicos implicados en la entrada y larga supervivencia de este microorganismo en el huésped. Evidencias indirectas sugieren que la producción de GroEL modifica la capacidad de la espiroqueta de sobrevivir en el medio hostil del huésped infectado. ²⁶

Estudios realizados sobre las proteínas de la superficie externa (Osp) sugieren que son muy importantes también para la interacción parásito-huésped. Esto ha sido sustentado por estudios de un anticuerpo monoclonal (9B3D) contra Osp A que es capaz de bloquear el aco-plamiento de B. burgdorferi a la célula.

Parece ser que la disminución de la infectividad por el germen está relacionada con la pérdida de proteínas y plásmidos especifícos. El gen especificante de una de esas proteínas ha sido identificado y es una lipoproteína (Lap 30) especificada por un plásmido de 38 kilodalton (kDa).²⁶

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La borreliosis de Lyme es una enfermedad multisistémica y proteiforme caracterizada por lesiones en la piel, síntomas catarrales, fatiga, dolores músculo-esqueléticos, trastornos neurológicos, articulares y cardíacos que pueden aparecer semanas, meses o años más

tarde.⁶ Puede simular o parecerse a otras entidades tanto infecciosas como no infecciosas, por lo que su diagnóstico clínico en ocasiones resulta difícil.

En general se distinguen 3 estadios evolutivos de la enfermedad: reciente, diseminado y tardío, los cuales aparecen resumidos en la tabla 1.

Las manifestaciones dermatológicas más frecuentemente encontradas son: eritema crónico migratriz (ECM), linfocitoma borrélico y acrodermatitis crónica atrófica. El ECM es una lesión eritematosa macular o papulosa, aunque a veces puede resultar vesicular, que aparece en el sitio de la inoculación borrélica y que tiene una coloración roja homogénea, a veces más clara en el centro, con extensión centrífuga, anula, aunque pueden existir variantes atípicas.²⁷ Su tamaño es variable pero con mucha frecuencia es igual o mayor de 5 cm. Es con frecuencia un signo temprano de la enfermedad y permite establecer el diagnóstico de ésta aun en el primer estadio.²⁷ En los casos en que se puede establecer el antecedente de la picada claramente se ha observado un período de incubación de 5 a 6 d entre la picada y la aparición de la lesión. Los sitios más comúnmente afectados son los miembros inferiores, el tronco y el cuello.²² Durante la infección temprana también puede ocurrir la aparición de múltiples lesiones semejantes a ECM como resultado de la diseminación hematógena de la infección y puede constituir un marcador importante de ésta.²⁷ El linfocitoma borrélico o linfadenosis benigna cutis comúnmente se presenta como un nódulo eritematoso rojo-azulado en el sitio de la picada, lóbulo de la oreja y región del pecho secundariamente al ECM o como primera manifestación de borreliosis de Lyme. La acrodermatitis crónica atrófica es una lesión crónica de la piel que comienza con una fase inflamatoria con decoloración azul-rojiza de la piel en las extremidades y años después puede ser seguida de una fase atrófica.²⁷
TABLA 1. Estadios o fases de la borreliosis de Lyme  

Estadio	Síntomas	Período de incubación	Duración
Reciente (I)  (< 1 año)	Eritema crónico  migratiz y síntomas catarrales	Pocos días (5 a 6)  después de la picada	Días-semanas  (>21 días)
Diseminado (II)	Fatiga pronunciada fiebre, dolores músculares, esqueléticos, desórdenes cardiovasculares y neurológicos	Semanas o meses	Semanas o meses
Tardío (III)  (> 1 año)	Artritis en las grandes articulaciones con algunas complicaciones neurológicas y cardíacas graves que existían o se adicionaron	Meses o años	Crónico

Una de las manifestaciones clínicas más importantes en esta enfermedad lo constituye la artritis. La sucesión o coexistencia de ataques intermitentes de artralgias y artritis puede ser un indicador importante de enfermedad de Lyme. Esta manifestación generalmente se atribuye al estadio más avanzado de la enfermedad (III) y su localización patognómonica es en las rodillas. En los niños se presenta típicamente como artritis intermitente y unilateral de la rodilla, la cual debe ser tratada cuanto antes con antibióticos para evitar secuelas.²⁸ Durante los accesos, la inflamación franca de la articulación puede ser signo de la presencia de la espiroqueta en el líquido sinovial.^29-30 Estudios inmunogenéticos sugieren que los pacientes con el antígeno de histocompatibilidad leucocitaria humana DR 4 y/o DR 2 pueden estar predispuestos a desarrollar artritis crónica a pesar del tratamiento antibiótico.

La neuroborreliosis es un conjunto de manifestaciones clínicas y síndromes que responden a la misma causa: borreliosis de Lyme, y se puede presentar en cualquier fase de la enfermedad, aunque con mayor frecuencia en la diseminada y tardía. La persistencia de Borrelia burgdorferi en el sistema nervioso central puede ocasionar daños neurológicos irreversibles. Los reportes europeos enfatizan en las formas graves como el síndrome Garin-Bujadoux-Bannwarth (radiculitis dolorosa) y la paraparesia espástica progresiva crónica. En Norteamérica parecen desarrollarse formas menores de afectación del sistema nervioso pero con un rango amplio de variaciones: desde un ligero estado confusional hasta una severa encefalitis o meningoencefalitis. Las manifestaciones de los nervios periféricos van desde los síntomas intermitentes sensoriales hasta la típica radiculitis dolorosa.³¹ En los niños los síntomas tienen un amplio diapasón: desde cambios de conducta, papiledema, diplopia, trastornos del sueño hasta aumento de la presión intracraneal, parálisis facial (tipo Bell) y meningitis.³²

Las manifestaciones cardiovasculares de la borreliosis de Lyme son abundantes y pueden ir desde pericarditis, miocarditis y endocarditis en la fase aguda hasta cardiomiopatías con cardiomegalia, endocarditis crónica y bloqueo aurículo- -ventricular (A-V) de tercer grado de pronóstico reservado.¹⁹ En Europa suelen reportarse de 3 a 8 % de carditis borrélicas.^19,33

Dentro de los trastornos músculo-esquéleticos la fibrositis o fibromialgia es otra manifestación asociada a la borreliosis de Lyme y se caracteriza por dolores difusos, rigidez, fatiga generalizada, sueño no restaurador y puntos sensibles en la musculatura profunda. Este trastorno ha sido identificado hasta en un 25 % de casos con diagnóstico de Lyme.³⁴

Otras manifestaciones de esta enfermedad pueden ocurrir al nivel de otros órganos y aparatos: manifestaciones otolaringológicas, oftalmológicas, psiquiátricas y otras.

DIAGNÓSTICO

En el caso de la borreliosis de Lyme las pruebas serológicas en vez de aclarar los problemas diagnósticos pueden crear dudas y cuando el médico recurre al laboratorio para confirmar la sospecha clínica puede resultar decepcionado. La confirmación del diagnóstico clínico por métodos de laboratorio resulta, por lo tanto, una cuestión delicada y difícil por la ocurrencia de resultados falsos positivos debido a la existencia de alguna enfermedad de base autoinmune (lupus eritematoso, artritis reumatoidea y otras), la mononucleosis infecciosa y la sífilis.

Para el diagnóstico de borreliosis de Lyme el antecedente de la exposición a la picadura por garrapatas en áreas infestadas, unido a manifestaciones clínicas y resultados serológicos positivos pueden ser suficientes.³⁵ Aún así se mantiene un amplio debate internacional sobre la utilidad diagnóstica de las diferentes pruebas serológicas para el diagnóstico de borreliosis de Lyme. Las opciones pudieran ser:

- El examen directo en campo oscuro basado en la morfología de Borrelias y su movilidad con giro de las espirales en contra de las manecillas del reloj puede ser una opción en lugares con pocos recursos. - Las pruebas serológicas más comunes son: inmunofluorescencia indirecta, hemaglutinación y ELISA y permiten detectar anticuerpos específicos contra B.burgdorferi entre 3 y 6 semanas después de la infección (anticuerpos IgM después de la infección inicial y anticuerpos IgG durante años).¹⁴ En general, en la literatura internacional se recomienda analizar los resultados de estas pruebas con precaución por los falsos positivos y las dificultades en la estandarización de las técnicas.^14,36 El método confirmatorio por excelencia de las pruebas serológicas es el inmunoblotting (Western Blotting),³⁷ se considera como positivo durante la fase reciente (IgM) la detección de 2 de 3 bandas de 24, 39 y 41 kDa de polipéptidos espiroquetales, y en la fase tardía (IgG) 5 de las 10 bandas de 18, 21, 28, 30, 39, 41, 45, 58, 66 y kDa. - La detección directa de la bacteria por el cultivo en medio Barbour-Stuenner-Kelly del material de biopsias de la piel de lesiones de ECM, liquido sinovial o cefalorraquídeo, puede resultar un método engorroso aunque útil para el diagnóstico definitivo de la enfermedad.³⁸ - Pueden emplearse investigaciones como la coloración y demostración de partes del genoma por técnicas de amplificación de fragmentos de ADN de B. burgdorferi (in vitro pueden detectar hasta un solo microorganismo) mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) en líquidos corporales del individuo.^14,39. Las pruebas de reacción de las células T-proliferativas también brindan información de la exposición al germen y pueden resultar positivas aun con un ELISA negativo, tal vez por la formación de inmunocomplejos.³⁴ pero en general resultan costosas, toman mucho tiempo y son poco accesibles.

PREVENCIÓN Y CONTROL

El conocimiento de las determinantes ambientales resulta esencial para evaluar el riesgo humano y recomendar estrategias de prevención. La prevención y control de esta entidad nosológica resulta muy difícil por varias razones: el vector tiene una amplia difusión en el mundo, durante su ciclo de vida pasa una parte en la tierra o sobre las hierbas aguardando la llegada de un huésped, la duración de su vida puede ser entre 2 y 7 años, transita alternativamente por 3 huéspedes diferentes, algunos de los cuales pueden trasladarlo a grandes distancias y su picadura puede pasar inadvertida; además, el agente causal es resistente y adaptable a diferentes medios con un largo tiempo de supervivencia, produciendo un cuadro clínico proteiforme. En general, el control químico de estos vectores resulta un método caro, temporal y necesariamente reiterativo,⁴⁰ por lo que se recomienda utilizarlo con otras medidas entre las que sobresalen: autoprotección, autoeliminación de garrapatas de la piel, acaricidas para la piel y vestidos, control de vectores, modificación de hábitats y educación sanitaria. El humano susceptible parece ser, hasta ahora, sobre quien las medidas de prevención parecen ser más eficaces. A menudo la recomendación del uso de vestimentas cerradas en las extremidades tiene una eficacia incierta, pues estos insectos hematófagos pueden posarse y caminar por los vestidos hasta encontrar una vía de acceso a la piel. La picada es generalmente indolora por lo que se recomienda siempre que después de un paseo por zonas boscosas deben buscarse las garrapatas en la piel y extraerlas lo más rápidamente posible luego de haberlas anestesiado con éter, se debe evitar que queden adheridos restos de la boca a la piel: a mayor tiempo de permanencia de la garrapata en ésta, mayor el riesgo de infectarse. Si existe alguna lesión cutánea sospechosa de ser provocada por la garrapata, debe acudirse cuanto antes al médico.¹⁴ También puede ser recomendable la utilización de repelentes contra garrapatas: para la piel (N,N-dietil-metatoluamisa:DEET, 2-etil-1,3-hexanediol y dimetil ftalato) o sobre los vestidos (Permethrin), el uso de ambos a la vez es lo más recomendable aunque tienen como incoveniente que su aplicación debe realizarse cada 1 ó 2 horas.⁴¹ Otras medidas tales como evitar las zonas boscosas infestadas, usar ropas claras para poder identificar las garrapatas fácilmente, revisarse el cuerpo periódicamente así como el de los animales domésticos, pueden ser útiles, pero casi todos los autores coinciden en recomendar la educación sanitaria como la medida fundamental en la prevención de esta enfermedad. La quimioprofilaxis antimicrobiana en los individuos expuestos no se recomienda por cuanto el riesgo de enfermar después de la exposición al vector puede ser bajo. La inmunización aún no es posible dada la inexistencia de una vacuna efectiva para los humanos. Un preparado vacunal que utiliza una forma recombinante de las proteínas Osp A y Osp B de Borrelia burgdorferi ya ha sido probado en modelos animales y pudiera ser uno de los candidatos más cercanos a incluir en una vacuna polipeptídica protectora contra las principales especies de B. burgdorferi patógenas para el hombre y los animales.^42,43

TRATAMIENTO

Antes de conocerse el origen de las borreliosis de Lyme sus manifestaciones a menudo eran tratadas con penicilina, tratamiento que resultó casi siempre exitoso.⁴⁴ Después han sido probados otros antibióticos con más o menos éxito pero todavía no hay consenso sobre cuál, si es que lo hay, es superior al resto o de cuál manifestación de la enfermedad puede ser mejor tratada por un antibiótico en particular⁴⁵ lo que también está influido por el estadio de la enfermedad y el criterio médico.^46,47 TABLA 2. Esquema de tratamiento para la borreliosis de Lyme en personas adultas

Enfermedad reciente o temprana	Dosis
Doxiciclina	100 mg 2 veces al día
Amoxicilina con o sin probenecid	500 mg 3 veces al día
Tetraciclina	500 mg 4 veces al día
Artritis y carditis de Lyme	Dosis
Penicilina G 20	20 millones U (i.v.)* 2 a 3 veces al día durante 10 a 14 d
Rocephin (ceftriaxone)	2 g (i.v.) diario durante 14 d
Neuroborreliosis	Dosis
	Si solo hay parálisis facial usar el tratamiento para la fase reciente si hay otras complicaciones usar el tratamiento para la artritis durante 14 a 30 d
Cefotaxine sódica	2 g (i.v.) cada 8 h
Doxiciclina	100 mg (i.v.) cada 12 h
Cloramfenicol	1 g (i.v.) cada 6 h
Embarazo	Dosis
Amoxicilina	1 500 mg 3 veces al día
Peniclina G	20millones (U) (i.v.) 2 a veces al día durante 10 a 14 d
Rocephin	2 g (i.v.) diario durante 14 d

* i.v.: intravenoso. TABLA 3.Esquema de tratamiento para la borreliosis de Lyme en niños enfermos
 

Enfermedad temprana	Dosis
Tetraciclina*	250 mg 4 veces al día
Doxiciclina*	100 mg 2 veces al día
Penicilina V (< 9 años)	25 a 50 mg por kg por día repartidos en 3 dosis
Enfermedad tardía	Dosis
Parálisis de Bell, artritis y carditis ligera	Esquema igual al anteriordurante 10 a 30 d
Artritis persistente y carditis severa	Ceftriaxone 75-100 mg por kg1 vez al día por vía parenteral durante 14 a 21 d
Meningitis o encefalitispor día por vía parenteraldurante 14 a 21d.	Penicilina G 300000 U por kg

* No recomendable a niños menores de 9 años. La decisión del tratamiento antibiótico debe hacerse sobre las bases de la du-ración, extensión y estadio de la enfermedad. Existen autores que opinan que no es necesario continuar el tratamiento antibiótico hasta que desaparezcan todos los síntomas porque muchos de los sín-tomas son el resultado de una respuesta inflamatoria con un componente inmunológico. Otros argumentan que la persistencia de los síntomas denota infección por lo que se debe mantener el tratamiento hasta que se demuestre la negativización ulterior con cultivo o RCP.⁴⁸ Un tratamiento oral temprano y oportuno con antibióticos está preconizado para prevenir las variadas complicaciones, pero generalmente la antibioticoterapia no es prescrita hasta que se desarrollan⁴⁹ el ECM u otros síntomas y signos característicos. Para algunos autores, el ECM puede tratarse con éxito a base de tetraciclinas, macrólidos o minocycline.^22,50,51 Los tratamientos experimentales más recientes incluyen a antibióticos como clarithromycin⁵² con buenos resultados en hámsters; y vancomycin, un glicopéptido efectivo en ensayos in vitro.⁵³ Existen reportes que recomiendan no emplear roxitrthromycin por su poca eficacia contra las manifestaciones de la enfermedad.⁵⁴ Los esquemas de tratamiento antimicrobiano que proponemos utilizar se sintetizan en las tablas 2 y 3.

SUMMARY

A review on the available scientific evidence on Lyme borreliosis was made taking into account the present importance of this disease due to its wide distribution worldwide, its severe sequelae for human health, and the difficult prevention and control. Different aspects of this disease were approached placing emphasis on the epidemiology, clinical aspects, diagnosis, and others, in the light of the current knowledge about the subject. It was evidenced that there is no agreement yet about the diagnosis and the antibiotic treatment that should be used, while regarding its prevention and control, health education as well as to avoid infested areas seem to be the most important and recommended measures until effective vaccines are available. Subject headings: LYME DISEASE/epidemiology; LYME DISEASE/etiology; LYME DISEASE/diagnosis; LYME DISEASE/prevention & control; LYME DISEASE/drug therapy.

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